Isosorbide Mononitrate
| مستوى الأدلة: L4 | دواعي الاستعمال المتوقعة: 10 |
جدول المحتويات
- Isosorbide Mononitrate
- أحادي نترات الإيزوسوربيد: من موسع أوعية النترات (الاستطباب الأصلي غير موثق) إلى ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي
أحادي نترات الإيزوسوربيد: من موسع أوعية النترات (الاستطباب الأصلي غير موثق) إلى ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي
ملاحظة: تحتوي حزمة الأدلة هذه على 10 استطبابات متنبأ بها من قبل TxGNN لـ ISMN. تسعة من أصل عشرة (فرط الشعرانية والثعلبة ومتلازمات الشعر الخلقية/متلازمات الجمجمة والوجه وغيرها) خالية من التجارب السريرية والأدب الطبي، وتم تحديدها بشكل صريح في منطق حزمة الأدلة نفسها كارتباطات معرفة الرسم البياني مضللة أو مشكوك فيها. يركز هذا التقرير على المرشح الوحيد الذي يتمتع بأساس ميكانيكي وأدبي حقيقي — ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH)، وهو يحتل المرتبة 10 بناءً على درجة TxGNN، لكنه المرشح الوحيد الذي بلغ مرحلة القرار S1.
ملخص في جملة واحدة
أحادي نترات الإيزوسوربيد (ISMN) هو نترات عضوية طويلة المفعول ومانح أكسيد النيتريك (NO)؛ استطبابه الأصلي المعتمد غير موثق في حزمة الأدلة هذه، والدواء غير مسوق محليًا حاليًا. يتنبأ نموذج TxGNN بالصلة المحتملة بـ ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي، مدعوم بـ 0 تجربة سريرية و 6 منشورات، منها اختبرت واحدة فقط نموذج مرض ارتفاع ضغط الدم الرئوي (نموذج حيواني)، ولم تختبر أي منها ISMN نفسه كعلاج أحادي في مرضى PAH.
نظرة عامة سريعة
| البند | المحتوى |
|---|---|
| الاستطباب الأصلي | غير متاح في حزمة الأدلة (لا يوجد نص استطباب معتمد في الملف؛ الدواء غير مسوق محليًا) |
| الاستطباب الجديد المتنبأ به | ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي |
| درجة التنبؤ من TxGNN | 99.94% (المرتبة 1464 بين جميع التنبؤات) |
| مستوى الأدلة | L4 |
| حالة السوق في المملكة العربية السعودية | غير مسوق |
| عدد التفويضات | 0 |
| القرار الموصى به | تأجيل |
لماذا هذا التنبؤ معقول؟
بيانات آلية العمل المفصلة لـ ISMN غير متاحة في DrugBank وفقًا لحزمة الأدلة هذه (original_moa: [Data Gap]). بناءً على الأدب الطبي المتضمن في هذه الحزمة، ISMN هو نترات عضوية طويلة المفعول تخضع لاستقلاب غير إنزيمي لإطلاق أكسيد النيتريك (NO). يفعّل NO سيكلاز الجوانيلات القابلة للذوبان (sGC)، مما يرفع مستويات cGMP داخل الخلايا ويؤدي إلى ارتخاء عضلات الأوعية الدموية الملساء.
محور NO–sGC–cGMP هذا يشكل هدفًا علاجيًا مثبتًا سريريًا في PAH — منشطات sGC (مثل riociguat) هي فئة عقاقير PAH المعتمدة التي تعمل على نفس المسار الذي يشتبك به ISMN كمانح NO. يوفر هذا منطقًا ميكانيكيًا معقولًا، وإن كان غير مباشر، لارتباط TxGNN.
ومع ذلك، فإن التداخل الميكانيكي لا يعني تكافؤ الصيدلة. ISMN نفسه هو نترات تقليدية، وليس منشط sGC موجه، وهو عرضة للتسامح مع النترات المعروف مع الجرعات المزمنة. من بين 6 عناصر أدبية تم استرجاعها، اختبرت واحدة فقط (PMID 29705351، نموذج فأر ارتفاع ضغط الدم الرئوي المستحث بـ monocrotaline) محور NO–sGC في سياق ارتفاع ضغط الدم الرئوي — وحتى تلك الدراسة كانت مركزة على تحفيز sGC بشكل عام، وليس على ISMN خصوصًا. اختبرت ورقة إضافية واحدة (PMID 29377691) جزيءًا هجينًا مانحًا للـ NO مصنعًا من ISMN + bardoxolone methyl، وليس ISMN نفسه، في نموذج فأر PAH. تتعلق الأوراق الأربع المتبقية بصيدلة ISMN في سياقات غير ذات صلة (فرط ضغط الدم البابي في تليف الكبد وأمراض الشرايين التاجية/ضعف الانتصاب والحرائك الديناميكية الدوائية العام) ولا تختبر ISMN في مرضى أو نماذج PAH.
أدلة التجارب السريرية
لا توجد تجارب سريرية مرتبطة مسجلة حاليًا.
أدلة الأدب
| PMID | السنة | النوع | المجلة | النتائج الرئيسية |
|---|---|---|---|---|
| 29705351 | 2018 | ما قبل الإكلينيكي (نموذج حيواني) | Life Sciences | تم فحص نشاط سيكلاز الجوانيلات القابلة للذوبان الحساسة لـ NO (sGC) في فئران ارتفاع ضغط الدم الرئوي المستحثة بـ monocrotaline؛ يدعم صلة الأدوية المعززة للـ NO بتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي |
| 29377691 | 2018 | كيمياء دوائية / التوليف | Journal of Medicinal Chemistry | انخفاض متوسط ضغط الشريان الرئوي وضغط البطين الأيمن الانقباضي بواسطة جزيء هجين مانح NO مصنع من ISMN + bardoxolone methyl في فئران PAH (يختبر جزيءًا هجينًا جديدًا وليس ISMN وحده) |
| 3384359 | 1988 | دراسة آلية | Gut | انخفاض ISMN لضغط الوريد البابي لدى مرضى تليف الكبد مع فرط ضغط الدم البابي (سكان غير مصابين بـ PAH) |
| 9673832 | 1998 | مراجعة | Clinical Pharmacokinetics | مراجعة حرائك ديناميكية دوائية عامة لفئات الأدوية الموسعة للأوعية الدموية، بما في ذلك النترات |
| 16422873 | 2005 | مجموعة (سكان غير مصابين بـ PAH) | Journal of Sexual Medicine | التأثيرات الديناميكية الدموية للسيلدينافيل (مثبط PDE5) المعطى بالتزامن مع ISMN في الرجال المصابين بأمراض الشرايين التاجية وضعف الانتصاب |
| 2759546 | 1989 | مجموعة (تليف الكبد، غير مصابين بـ PAH) | Hepatology | أظهر ISMN تأثيرًا غير معنوي على الديناميكا الدموية الكبدية لدى مرضى تليف الكبد الموجبين لـ HBsAg |
معلومات السوق في المملكة العربية السعودية
الدواء غير مسوق حاليًا ولا توجد تفويضات مسجلة له في حزمة الأدلة هذه.
اعتبارات السلامة
يرجى الرجوع إلى نشرة الدواء للحصول على معلومات السلامة.
ملاحظة إضافية من منطق إعادة استخدام حزمة الأدلة نفسها (وليس من قاعدة بيانات السلامة): ISMN عرضة للتسامح مع النترات مع الاستخدام المزمن، والإعطاء المتزامن مع مثبطات PDE5 — وهي مكون قياسي من العلاج المعاصر لـ PAH — يشكل موانع استطباب موثقة بسبب خطر حدوث انخفاض شديد في ضغط الدم. هذا قيد جوهري على أي مسار تطوير لـ PAH ويجب التحقق منه رسميًا مقابل نشرة الدواء بمجرد توفرها.
الخلاصة والخطوات التالية
القرار: تأجيل
المنطق: الارتباط الميكانيكي NO–sGC–cGMP بـ PAH معقول بيولوجيًا ومتسق مع فئة دواء معتمدة في PAH (منشطات sGC)، لكن لا توجد دراسة في هذه الحزمة اختبرت ISMN نفسه في مرضى PAH أو نماذج حيوانية من PAH — بيانات نموذج PAH الوحيدة تتعلق بجزيء هجين مصنع، وليس ISMN. مستوى الأدلة هو L4 (آلية/ما قبل الإكلينيكي فقط)، وهناك تفاعل دوائي معروف وسريريًا مهم (مثبطات PDE5 — العلاج القياسي لـ PAH) يقيد الجدوى.
للمتابعة، يلزم ما يلي:
- الاختبار ما قبل الإكلينيكي لـ ISMN نفسه (وليس جزيء هجين مصنع) في نماذج حيوانية معتمدة لـ PAH
- بيانات DDI (التفاعلات الدوائية الهامة) وموانع الاستطباب الرسمية (TFDA/نشرة الدواء) التي تؤكد خطر تفاعل مثبطات PDE5 وملف تعريف التسامح مع النترات
- تأكيد الاستطباب الأصلي المعتمد للدواء و MOA (حاليًا فجوة بيانات) لتقييم المسار التنظيمي نحو استطباب جديد
- إذا استمرت الإشارة ما قبل الإكلينيكية، إجراء دراسة آلية/حرائك ديناميكية دوائية مبكرة في مرضى PAH قبل أي قرار Go
إخلاء المسؤولية
هذا المحتوى لأغراض البحث فقط ولا يشكل نصيحة طبية. يلزم التحقق السريري قبل أي تطبيق سريري.