Cilastatin

مستوى الأدلة: L3

دواعي الاستعمال المتوقعة: 10

جدول المحتويات

Cilastatin
سيلاستاتين: من مساعد الكاربابينيم إلى عدوى المكورات العنقودية الذهبية

## تقرير التقييم الصيدلاني

سيلاستاتين: من مساعد الكاربابينيم إلى عدوى المكورات العنقودية الذهبية

ملخص جملة واحدة

سيلاستاتين هو مثبط ديهيدروببتيداز الكلى-1 (DHP-1) وليس له نشاط مضاد للميكروبات مستقل؛ يتم دائماً إعطاؤه مع الإيميبينيم كمزيج ثابت إيميبينيم/سيلاستاتين لمنع التحلل الأنبوبي الكلوي للإيميبينيم والحفاظ على تركيزات النظام الحراري الفعالة للعقار. يتوقع نموذج TxGNN أن مزيج الإيميبينيم/سيلاستاتين قد يكون فعالاً ضد عدوى المكورات العنقودية الذهبية، حيث توفر حالياً 3 تجارب سريرية و20 منشور سياقاً داعماً. جودة الأدلة، مع ذلك، هي بشكل أساسي رصدية وتاريخية قديمة، مما يضع هذا التنبؤ في مرحلة سؤال البحث وليس جاهزاً للنشر السريري المباشر.

نظرة عامة سريعة

البند	المحتوى
المؤشر الأصلي	لا يوجد مؤشر معتمد مستقل؛ يعمل سيلاستاتين فقط كعقار مساعد مثبط ديهيدروببتيداز ضمن مزيج الإيميبينيم/سيلاستاتين
المؤشر الجديد المتنبأ به	عدوى المكورات العنقودية الذهبية
درجة تنبؤ TxGNN	99.94%
مستوى الأدلة	L3
حالة السوق بالمملكة العربية السعودية	غير معروضة في السوق
عدد الترخيصات	0
القرار الموصى به	توقف

لماذا هذا التنبؤ معقول؟

سيلاستاتين نفسه ليس له آلية مضادة للميكروبات — بل يثبط بشكل تنافسي ديهيدروببتيداز الكلى-1 (DHP-1)، الإنزيم المسؤول عن تحطيم الإيميبينيم في الأنابيب الكلوية القريبة. بدون سيلاستاتين، كان الإيميبينيم سيتحلل بسرعة في الكلية، مما ينتج عنه استقلابات سامة للكلى وفشل في الوصول إلى تركيزات نظامية علاجية. لذلك، فإن جميع الأدلة السريرية لـ "سيلاستاتين" تنتمي بالكامل إلى مزيج الإيميبينيم/سيلاستاتين، وهذا التقييم إعادة الاستخدام يجب أن يكون مفهوماً في هذا السياق.

الإيميبينيم، الشريك النشط، يرتبط بروتينات ربط البنسلين (PBPs) ويثبط تخليق جدار الخلية البكتيري. لديه نشاط موثق في المختبر والحيوي ضد المكورات العنقودية الذهبية الحساسة للميثيسيلين (MSSA)، وأكدت الدراسات السريرية المبكرة (1986–1994) الشفاء السريري في عدوى الأنسجة الرخوة والبكتيرية والهيكلية MSSA. الجسر الآلي بالتالي مؤسس بشكل جيد لـ MSSA. بالنسبة للمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA)، مع ذلك، الصورة معقدة بشكل كبير: MRSA تعبر عن PBP2a (التي يتم ترميزها بواسطة mecA)، مما يمنح مقاومة طبيعية لجميع بيتا-لاكتامات بما في ذلك الكاربابينيمات. الإيميبينيم هو بكتيريا ثابتة وليس بكتيريا قاتلة ضد MRSA بتركيزات قابلة للتحقيق سريرياً، مما يحد بشكل كبير من فائدة العلاج الأحادي.

يتعلق الاهتمام المتبقي بالإيميبينيم/سيلاستاتين من أجل MRSA بالتآزر الملاحظ في المختبر والحيوي مع العوامل الشريكة — خاصة أربيكاسين وفوسفوميسين وسيفوتيام وفانكوميسين — حيث يقلل إضافة الإيميبينيم من MICs ويحسن حركيات القتل. قدمت تعليقات حالة عام 2020 في Antimicrobial Agents and Chemotherapy العلاج الإنقاذي الناجح بـ الإيميبينيم/سيلاستاتين + فوسفوميسين لحالة بكتيرية MRSA معاندة حيث فشل فانكوميسين ودابتوميسين على حد سواء، مما يوضح الدور المحدد لهذا المزيج في حالات الإنقاذ الفردية. من المحتمل أن يلتقط TxGNN هذه العلاقة من خلال حواف الرسم البياني للمعرفة التي تربط عقد الإيميبينيم/سيلاستاتين بعدوى المكورات العنقودية، لكن الأدلة الأساسية لم تدعم حتى الآن مؤشراً معرفاً وقابلاً للتسجيل.

أدلة التجارب السريرية

رقم التجربة	المرحلة	الحالة	التسجيل	النتائج الرئيسية
NCT03583333	المرحلة 3	اكتملت	274	مقارنة IMI/سيلاستاتين/رليبكتاسم مقابل بيبيراسيلين/تازوباكتام في HABP/VABP لدى البالغين؛ يعمل الإيميبينيم/سيلاستاتين كعامل نشط عمود فقري، مما يؤكد دوره كمعيار ذهبي في العدوى الموجبة والسالبة جرام الخطيرة — دعم غير مباشر لتغطية الالتهاب الرئوي SA
NCT00707239	المرحلة 2	تم إيقافها	108	جرعتان من تيجيسيكلين مقابل الإيميبينيم/سيلاستاتين للالتهاب الرئوي المكتسب بالمستشفى (≥70% VAP)؛ تم الإيقاف المبكر والنتائج محدودة، لكن تصميم التجربة يؤكد صحة الإيميبينيم/سيلاستاتين كمقارنة للالتهاب الرئوي البكتيري الحاد بما في ذلك أصل SA
NCT01356472	المرحلة 4	غير معروف	60	لينزوليد وحده مقابل لينزوليد + كاربابينيم في مرضى VAP من MRSA؛ الأكثر صلة مباشرة بـ SA — يتحقق مما إذا كانت إضافة كاربابينيم إلى لينزوليد تحسن النتائج في الالتهاب الرئوي MRSA؛ تقلل حالة غير معروفة الثقة

أدلة الأدبيات

PMID	السنة	النوع	المجلة	النتائج الرئيسية
3460521	1986	دراسة سريرية (غير عشوائية)	Antimicrob Agents Chemother	الإيميبينيم-سيلاستاتين في 23 مريضاً (11 MRSA، 12 MSSA)؛ عدوى الأنسجة الرخوة والداخلية والهيكلية؛ MIC90 6.25 μg/mL لـ MSSA — أدلة سريرية أساسية، الآن قديمة جداً
33020155	2020	تقرير حالة	Antimicrob Agents Chemother	تعليقات على الإيميبينيم/سيلاستاتين + فوسفوميسين لبكتيرية MRSA معاندة بعد فشل فانكوميسين ودابتوميسين؛ يرافع من أجل استراتيجيات المزيج الفردي والإنقاذ
8072190	1994	دراسة سريرية (غير عشوائية)	Jpn J Antibiotics	أربيكاسين + مزيج الإيميبينيم/سيلاستاتين ضد عزلات MRSA السريرية؛ MICs في المزيج أقل بكثير من أي عامل بمفرده؛ الفائدة السريرية في عدوى MRSA موثقة
10588305	1999	ما قبل الإكلينيكي	J Antimicrob Chemother	تآزر فانكوميسين + الإيميبينيم ضد MRSA في المختبر (34/36 عزلة أظهرت تآزر أو إضافة) وفي نموذج فخذ الفأر المحايد؛ يدعم العقل ثنائي العامل
3378959	1988	دراسة حيوانية	J Antimicrob Chemother	الإيميبينيم-سيلاستاتين مقابل فانكوميسين في التهاب الشغاف الأبهري MRSA في الأرنب؛ الإيميبينيم بكتيريا ثابتة في المختبر (MBC90 32 mg/L) لكن أظهر فعالية حيوية مواتية حسب معايير معينة — نهاية مهمة لالتهاب الشغاف MRSA
8514648	1993	ما قبل الإكلينيكي	J Antimicrob Chemother	تآزر الإيميبينيم/سيلاستاتين + سيفوتيام في نموذج بكتيرية الفأر MRSA (النسب 1:5–1:160)؛ فعال ضد MRSA المنتج وغير المنتج لبيتا-لاكتاماز؛ آلية استكشفت عبر نظام PK في المختبر
22196394	2012	مراجعة	Int J Antimicrob Agents	مراجعة شاملة لـ MRSA virulence، والتجارب السريرية الرئيسية، وآثار المقاومة؛ تضع المزيجات القائمة على الكاربابينيم كخيارات استقصائية لـ MRSA المعاندة الشديدة
36804370	2023	مراجعة	Int J Antimicrob Agents	الاستخدام خارج التعليمات مقابل التوصيات الرسمية للبكتيريا متعددة الأدوية بما في ذلك MRSA؛ يناقش مزيجات الكاربابينيم كخيار عند عدم توفر عوامل مرخصة مضادة لـ MRSA أو فشلت
18649613	2008	مراجعة	Am Fam Physician	مراجعة عدوى القدم السكرية؛ تحدد المكورات العنقودية والعقديات بيتا-الحالة للدم كممرضات مهيمنة في العدوى الخفيفة المعتدلة غير المعالجة؛ قد تتطلب الحالات متعددة الميكروبات الحادة تغطية واسعة الطيف تشمل الكاربابينيمات
1771308	1991	مراجعة	Semin Respir Infect	العلاج بالمضادات الحيوية لالتهاب الجنبة الصديدي؛ يلاحظ SA كممرض استشفائي ذي صلة؛ أصل الأمراض المشروطة يدعم تغطية واسعة الطيف الكاربابينيم في الحالات الحادة

معلومات سوق المملكة العربية السعودية

سيلاستاتين (كمزيج الإيميبينيم/سيلاستاتين) غير معروض حالياً في السوق السعودية. لا توجد منتجات مسجلة من هيئة الغذاء والدواء السعودية ولا رخص مسجلة. أي استخدام مستقبلي سيتطلب مسار تقديم تنظيمي كامل.

اعتبارات السلامة

لا تتوفر بيانات السلامة الرسمية (التحذيرات الرئيسية والموانع الاستعمال وتفاعلات الأدوية) في حزمة الأدلة هذه.

يرجى الرجوع إلى نشرة العبوة للحصول على معلومات الأمان.

الأحداث الضائرة البارزة المحددة في الأدبيات:

التهاب الأوعية الدموية اللكيوسيتوكلاستي (PMID 9158321، 1997): أول حالة مبلغ عنها من التهاب الأوعية الدموية المستحث بـ الإيميبينيم/سيلاستاتين التي تظهر كطفح حطاطي حمامي يتطور إلى نمط اللكيوسيتوكلاستي.

الالتهاب الرئوي اليوزيني الحاد (PMID 26944380، 2016): الالتهاب الرئوي اليوزيني المستحث بالعقاقير في يوم واحد بعد البدء، مع الحمى والضيق التنفسي الحاد فاقع الأكسجين وتعتيم الزجاج الأرضي المنتشر على CT؛ تم حله عند سحب العقاقير.

الخلاصة والخطوات التالية

القرار: توقف

المنطق: الأدلة على الإيميبينيم/سيلاستاتين في عدوى المكورات العنقودية الذهبية تقتصر على دراسات سريرية صغيرة غير عشوائية من 1986–1994، نماذج حيوانية، تجارب تآزر في المختبر، وتقارير حالات معزولة — لا شيء منها يشكل تجربة منضبطة معاصرة تستهدف SA كمؤشر أساسي. بشكل حاسم، مقاومة MRSA المضمنة التي يوسطها PBP2a تحد من قابلية تطبيق العلاج الأحادي، وبيانات التآزر المزدوج، بينما تثير الاهتمام، لم يتم التحقق منها في التجارب الاستطلاعية.

للمتابعة، فإن ما يلي مطلوب:

تقسيم MSSA مقابل MRSA: فصل واضح بين السيناريوهين — عدوى MSSA تمثل هدفاً سليماً آلياً؛ MRSA تتطلب استراتيجية مزيج ويجب تقييمها كسؤال بحثي منفصل
تحليل PK/PD الحديث: تأكيد أن الإيميبينيم يحقق >40–50% T>MIC لعزلات MSSA في أنظمة جرعات معتمدة في المجموعات السكانية المستهدفة
RCT المرحلة 2 لبكتيرية MSSA: مقارنة الإيميبينيم/سيلاستاتين بالبنسلينات المضادة للعنقوديات (نافسيلين/فلوكلوكساسيلين) أو السيفالوثين، العوامل من الخط الأول الحالية لبكتيرية MSSA
التحقق من صحة مزيج MRSA: دراسة رائدة استطلاعية (المرحلة 2) لاختبار الإيميبينيم/سيلاستاتين + فوسفوميسين في بكتيرية MRSA موثقة معاندة لفانكوميسين/دابتوميسين
مسار تنظيمي هيئة الغذاء والدواء السعودية: تقييم متطلبات التسجيل الإيميبينيم/سيلاستاتين في المملكة العربية السعودية قبل بدء أي برنامج سريري
ملف السلامة الكامل: الحصول على بيانات نشرة العبوة الكاملة بما في ذلك موانع الاستعمال والتحذيرات الصندوق الأسود وملف تفاعل الأدوية (حالياً جميعها فجوات بيانات)

إخلاء المسؤولية

هذا المحتوى لأغراض البحث فقط ولا يشكل نصيحة طبية. يلزم التحقق السريري قبل أي تطبيق سريري.