Adefovir Dipivoxil
| مستوى الأدلة: L4 | دواعي الاستعمال المتوقعة: 10 |
جدول المحتويات
ديبيفوكسيل أديفوفير: من التهاب الكبد B إلى العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد C
ملخص الجملة الواحدة
adefovir dipivoxil (Hepsera) هو دواء مضاد فيروسي من فئة النيوكليوتيدات موثق الاستخدام عالمياً لعلاج العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B (HBV)، رغم أنه غير مسجل أو مسوق في المملكة العربية السعودية. يتنبأ نموذج TxGNN بأنه قد يكون فعالاً ضد العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد C، محققاً درجة 99.97%، مع 9 تجارب سريرية و 15 منشور علمي تم تحديدها — لكن المراجعة النقدية تكشف أن كل هذه الأدلة تقريباً تتعلق بعلاج HBV وليس HCV، مما يمثل عدم توافق منهجي في علم الأنطولوجيا وليس دعماً آلياً حقيقياً.
نظرة عامة سريعة
| البند | المحتوى |
|---|---|
| الاستطباب الأصلي | عدوى فيروس التهاب الكبد B (معتمد من FDA عالمياً؛ غير مرخص في المملكة العربية السعودية) |
| الاستطباب الجديد المتنبأ به | العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد C |
| درجة التنبؤ TxGNN | 99.97% |
| مستوى الأدلة | L4 |
| حالة السوق في المملكة العربية السعودية | ✗ غير مسوق |
| عدد التصاريح | 0 |
| القرار الموصى به | توقف |
لماذا يكون هذا التنبؤ معقولاً؟
بيانات آلية العمل التفصيلية غير متوفرة في هذه المجموعة البيانات. بناءً على المعرفة الدوائية المثبتة، adefovir dipivoxil هو دواء بروبودراج فموي يتم استقلابه داخل الخلايا إلى ثنائي فوسفات adefovir، الذي يثبط بشكل تنافسي بوليميراز الحمض النووي الفيروسي (بما في ذلك نشاطه كبوليميراز معاكس)، ويوقف استطالة سلسلة الحمض النووي الفيروسي. يدعم هذا الآلية استخدامه المعتمد من FDA لـ HBV بجرعة 10 ملغ/يوم، وتم التحقيق فيه أيضاً تاريخياً لـ HIV بجرعات أعلى (60 ملغ/يوم) قبل أن يتم استبداله بـ tenofovir بسبب سميته الكلوية الأنبوبية غير المقبولة.
من المرجح أن يكون تنبؤ نموذج TxGNN بفعالية HCV ناتجاً عن القرب بين عقدة المرض المتعلقة بالتهاب الكبد وعقد الأدوية المضادة للفيروسات في الرسم البياني المعرفي. HBV والتهاب الكبد C هما عدواتان فيروسيتان مزمنتان محبتان للكبد تشتركان في جسم كبير من الأدبيات المتعلقة بالإدارة المشتركة والتجارب المشتركة لخدمات الفيروسات ومقاطع إرشادات العلاج. في نماذج الشبكات العصبية ذات الرسوم البيانية، ينتج هذا القرب المشترك في علم الأنطولوجيا ("التهاب الكبد المزمن"، "مرض الكبد"، "مضاد فيروسات النيوكليوتيدات") درجات قرب عالية قد لا تعكس التوافق الآلي.
الحالة الآلية ضد هذا التنبؤ قوية جداً. فيروس التهاب الكبد C هو فيروس أحادي الخيط موجب الاتجاه يتكاثر بالكامل من خلال بوليميراز الحمض النووي الريبوسي المعتمد على الحمض النووي الريبوسي الخاص به (NS5B RdRp) — إنزيم مختلف بشكل أساسي عن بوليميراز الحمض النووي وبوليميراز معاكس الذي يثبطه adefovir. يتكون المعيار الحالي للرعاية لـ HCV من مضادات فيروسات مباشرة (DAAs) موجهة بشكل خاص نحو NS5A و NS5B RdRp و NS3/4A serine protease من HCV. لا يوجد لـ adefovir أي تفاعل معروف مع أي من هذه الأهداف، ولا توجد نسبة صيدلانية معروفة تدعم استخدامه في HCV بالجرعات القابلة للتحقيق سريرياً.
أدلة التجارب السريرية
جميع التجارب التسع المحددة هي دراسات HBV تم مطابقتها بالصدفة مع هذا الاستعلام بسبب علم الأنطولوجيا المشترك للأمراض. لا توجد تجارب تقيم بشكل خاص فعالية adefovir في عدوى HCV.
| رقم التجربة | المرحلة | الحالة | التسجيل | النتائج الرئيسية |
|---|---|---|---|---|
| NCT00371761 | المرحلة 3 | مكتملة | 25 | PegIntron مقابل adefovir في التهاب الكبد B المزمن الإيجابي HBeAg (تايوان)؛ ذات صلة هامشية في سياق الاستعلام لكن دور adefovir قاصر على HBV المستهدف |
| NCT00275938 | المرحلة 2/3 | مكتملة | 120 | IFN-α2b زائد ribavirin (عامل HCV قياسي) لـ HBV المزمن؛ وجود ribavirin يشرح مطابقة الكلمة الرئيسية HCV، لكن فعالية adefovir في HCV لم يتم تقييمها |
| NCT01205165 | المرحلة 4 | مكتملة | 104 | تقييم التأثير المضاد للفيروسات لـ adefovir على مدى 52 أسبوعاً في مرضى HBV المزمن الكوريين مع تعويض وظائف الكبد |
| NCT00645294 | المرحلة 1/2 | مكتملة | 47 | الحرائك الدوائية والسلامة للجرعة الفردية من adefovir لدى الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 2-17 مع HBV المزمن |
| NCT00973219 | N/A | مكتملة | 151 | Peg-IFN alfa-2a زائد adefovir مقابل Peg-IFN زائد tenofovir مقابل عدم العلاج في مرضى HBV السلبي HBeAg مع الحمل الفيروسي المنخفض |
| NCT00013702 | المرحلة 2 | مكتملة | 30 | إضافة adefovir إلى lamivudine لعلاج HBV في مرضى HIV المصابين بعدوى مشتركة مع تقدم مرض الكبد و HBV المقاوم لـ lamivudine |
| NCT01925820 | المرحلة 4 | غير معروف | 540 | Pegasys زائد entecavir مقابل entecavir مقابل علاج Pegasys وحيد في مرضى HBV المزمن السلبي HBeAg |
| NCT00810524 | المرحلة 4 | غير معروف | 600 | تأثير العلاج المضاد للفيروسات المبكر مقابل التقليدي على التشخيص طويل الأجل في عدوى HBV المزمنة (متابعة 10 سنوات) |
| NCT02560649 | المرحلة 4 | غير معروف | 324 | استراتيجية العلاج الموجه بالاستجابة (RGT) باستخدام إضافة Peg-IFN في مرضى التهاب الكبد B المزمن الإيجابي HBeAg ذوي الخبرة بمثبطات النيوكليوتيدات الذين يحققون كبت فيروسي |
أدلة الأدبيات
| PMID | السنة | النوع | المجلة | النتائج الرئيسية |
|---|---|---|---|---|
| 25892855 | 2015 | دراسة أتراب | Mediators of Inflammation | دراسة التنميط المناعي لتعبير TLR-9 و CD86 و CD95 على خلايا B الدورانية في مرضى HBV المزمن مقابل HCV قبل وبعد العلاج المضاد للفيروسات — ليست دراسة فعالية adefovir في HCV |
| 25027705 | 2014 | مراجعة | Minerva Gastroenterol Dietol | الأدوية المضادة للفيروسات لـ HBV و HCV مع التأثيرات الكلوية؛ تم تصنيف adefovir بشكل صريح كنظير نيوكليوتيدات خاص بـ HBV، بينما يتم سرد عوامل DAA المنفصلة لـ HCV |
| 22370225 | 2012 | إرشادات | Orvosi Hetilap | إرشادات الإجماع الوطني المجرية لإدارة HBV و HCV و HDV؛ يظهر adefovir فقط في قسم HBV |
| 19149648 | 2009 | مراجعة | Med Chem | Bicyclol كعامل ثنائي HBV/HCV جديد؛ تم ذكر adefovir كدواء معياري موجود كمقارنة لـ HBV |
| 16937041 | 2006 | مراجعة | Wien Med Wochenschr | مراجعة علاج التهاب الكبد B و C المزمن؛ يتم سرد adefovir كخيار علاج HBV وليس HCV |
| 16699274 | 2006 | مراجعة | Dig Dis | يتم تمييز العلاجات الموثوقة لـ HBV (IFN و lamivudine و adefovir) و HCV (IFN + ribavirin) بوضوح كمسارات علاجية منفصلة |
| 16880074 | 2006 | مراجعة | Gastroenterol Clin North Am | مسار التعافي من HBV؛ تمت مناقشة adefovir كأحد عدة مضادات فيروسات HBV المعتمدة |
| 18221137 | 2006 | مراجعة | Recent Pat Anti-Infect Drug Discov | الإنترفيرونات المرتبطة بالبولي إيثيلين جلايكول لعلاج HBV؛ تم إدراج adefovir dipivoxil كأحد من خمسة أدوية معتمدة لـ HBV |
| 15588803 | 2004 | مراجعة | Best Pract Res Clin Gastroenterol | استراتيجيات HBV (IFN-α و lamivudine و adefovir) مقابل استراتيجيات HCV (IFN + ribavirin) — مسارات علاجية منفصلة بشكل صريح |
| 32289307 | 2020 | تقرير حالة | Am J Med | هشاشة العظام المسؤولة عن نقص الفوسفات الثانوية لمتلازمة Fanconi المستحثة بـ adefovir — إشارة سلامة كلوية ذات أهمية سريرية لالاستخدام طويل الأجل |
معلومات سوق المملكة العربية السعودية
لا يوجد تسجيلات SFDA حالية لـ adefovir dipivoxil. الدواء غير مسوق في المملكة العربية السعودية.
للمرجع العالمي: يتم تسويق adefovir dipivoxil عالمياً تحت اسم Hepsera® 10 ملغ أقراص (Gilead Sciences)، مع الموافقة الأصلية من FDA في سبتمبر 2002 لعلاج التهاب الكبد B المزمن لدى البالغين. تمت الموافقة عليه في كل من مرضى HBeAg الموجبين والسالبين. كما تتوفر عدة تركيبات جنيسة في أسواق آسيوية.
اعتبارات السلامة
بيانات نشرة الحزمة الرسمية SFDA (التحذيرات والمحاذير) غير متوفرة لهذا الدواء، لأنه لا يملك تسجيل بالمملكة العربية السعودية. لم يتم تحديد بيانات تفاعل الدواء مع الدواء في استعلام DDI. بناءً على أدلة الأدبيات المتاحة:
- سمية الأنابيب الكلوية: توثق PMID 32289307 حالة مؤكدة لهشاشة العظام المسؤولة عن نقص الفوسفات الناجم عن متلازمة Fanconi المستحثة بـ adefovir بعد الاستخدام المزمن. هذا هو تأثير معروف لفئة نظائر الفوسفونات النيوكليوتيدية، خاصة في الجرعات الأعلى (تم التخلي عن جرعة HIV 60 ملغ/يوم لهذا السبب). حتى في جرعة HBV المعتمدة 10 ملغ/يوم، يتطلب الاستخدام طويل الأجل المراقبة الدورية لوظائف الكلى (eGFR) والفوسفات المصل.
يرجى الرجوع إلى نشرة حزمة Hepsera الدولية للحصول على معلومات السلامة الكاملة، بما في ذلك الاحتياطات في حالة ضعف وظائف الكلى والحمل (الفئة C) والسكان الأطفال.
الخلاصة والخطوات التالية
القرار: توقف
الأساس المنطقي: درجة التنبؤ TxGNN 99.97% لعدوى HCV المزمنة هي إيجابية خاطئة عالية الثقة تنتج عن القرب من علم الأنطولوجيا المرضية في الرسم البياني المعرفي وليس التوافق الآلي. يثبط المستقلب النشط لـ adefovir dipivoxil بوليميراز الحمض النووي وبوليميراز معاكس — إنزيمات غير ذات صلة تماماً بتكاثر HCV، الذي يعتمد حصرياً على NS5B RdRp المعتمد على الحمض النووي الريبوسي. كل واحدة من التجارب السريرية التسع والمنشورات العلمية الخمسة عشرة المحددة هي دراسات HBV؛ لا توجد نقطة بيانات واحدة تثبت نشاط adefovir في أي نموذج HCV أو مجموعة مرضى. مع توفر منتجات DAA محدثة الأنماط الجينية المتعددة لـ HCV (sofosbuvir و ledipasvir و daclatasvir) بالفعل، لا توجد احتياجات طبية غير مقابلة قد تبرر تحقيق إعادة الاستخدام هنا.
لكي يتابع أي برنامج إعادة استخدام adefovir dipivoxil، ستكون هناك حاجة إلى:
- بيانات MOA الكاملة من DrugBank لتأكيد الملف الجانبي لهدف الدواء الدقيق
- تسجيل SFDA بالمملكة العربية السعودية ونشرة الحزمة لتحقيق شرط تقييم السلامة الأساسي (حالياً فجوة بيانات حاجزة)
- إذا كان لا يزال المرغوب فيه تحقيق HCV: أدلة في المختبر على نشاط adefovir ضد NS5B RdRp من HCV أو أي نظام تكاثر HCV مثبت، وفرضية آلية موثوقة تتجاوز تثبيط بوليميراز الحمض النووي
- المسارات البديلة والأكثر أساساً من حيث العلم التي يجب مراعاتها: يمثل استطباب HBV (ترتيب TxGNN 6، مستوى الأدلة L1، "المتابعة مع حماية") فعالية مؤكدة مع تجارب عشوائية متعددة المراكز المرحلة 3 المكتملة — إذا كان دخول سوق المملكة العربية السعودية هو الهدف، فإن هذا الاستطباب الراسخ هو نقطة البداية المناسبة؛ يحتوي الاستطباب HIV (ترتيب TxGNN 2، مستوى الأدلة L1) على بيانات تجربة المرحلة 3 لكن تم التخلي عنه بسبب السمية الكلوية عند الجرعة المطلوبة 60 ملغ، وسيتطلب خطة إدارة سلامة كلوية إذا تمت إعادة النظر فيه
إخلاء المسؤولية
هذا المحتوى لأغراض البحث فقط ولا يشكل نصيحة طبية. يلزم التحقق السريري قبل أي تطبيق سريري.